Neville Flynn: ENOUGH IS ENOUGH! [the terrified passengers on the plane turn to Neville] Neville Flynn: I HAVE HAD IT WITH THESE MOTHERFUCKING SNAKES ON THIS MOTHERFUCKING PLANE!

Sean Jones (Phillips) blir vittne till mordet på en åklagare och över en natt förvandlas han från en vanlig tonåring, till ett ögonvittne som kan sätta stopp för ett kriminellt imperium. FBI-agenten Neville Flynn (Jackson) får i uppdrag att transportera Sean till Los Angeles i ett vanligt passagerarflygplan, men katastrofen är ett faktum när en lönnmördare släpper lös hundratals giftormar på planet för att förgöra vittnet. Passagerare och kabinpersonal måste nu samarbeta för att stoppa ormattacken, få ned planet på flygplatsen och hjälpa agent Flynn att hålla Sean vid liv.